Synergie entre les peptides antimicrobiens de la plie rouge

Jul 03, 2023

npj Antimicrobiens et Résistance volume 1, Numéro d'article : 8 (2023) Citer cet article

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Certains peptides antimicrobiens (AMP) ont une puissante activité bactéricide et sont considérés comme des alternatives potentielles aux antibiotiques classiques. En réponse à une infection, ces AMP sont souvent produits chez les animaux aux côtés d’autres peptides ayant une activité antimicrobienne faible ou inexistante, dont le rôle n’est pas clair. Nous montrons ici que six AMP de la plie rouge (WF) agissent en synergie contre une gamme d’agents pathogènes bactériens et fournissent des informations mécanistes sur la façon dont cela augmente la coopérativité de l’activité bactéricide dose-dépendante et de la puissance qui permettent la thérapie. Seuls deux AMP WF ont une activité antimicrobienne puissante lorsqu'ils sont utilisés seuls, mais nous trouvons une série de combinaisons bidirectionnelles, impliquant des peptides qui autrement ont une activité faible ou inexistante, produisent une activité antimicrobienne puissante. Les AMP WF faiblement actifs modulent les interactions membranaires des AMP WF les plus puissants et permettent une thérapie dans un modèle d'infection par brûlure à Acinetobacter baumannii. La synergie observée et le comportement émergent peuvent expliquer les avantages évolutifs de la production d’une famille de peptides apparentés et constituent des propriétés intéressantes à prendre en compte lors du développement d’AMP en vue d’applications cliniques.

Contrairement à l'émergence et à la propagation de la résistance aux antibiotiques après les années 1930, les peptides antimicrobiens (AMP) sont restés un composant efficace du système immunitaire inné tout au long de l'histoire de l'évolution. Les principales différences entre la plupart des antibiotiques utilisés en clinique et les AMP sont que ces derniers sont rapidement bactéricides et que leur activité bactéricide dose-dépendante est hautement coopérative1,2. Cette propriété pharmacodynamique (PD) souhaitable devrait garantir l’existence d’une « fenêtre de sélection des mutants » plus petite, minimisant ainsi la pression sélective associée à une tentative de réponse thérapeutique. Lorsque la résistance aux AMP se développe expérimentalement chez des bactéries, généralement en utilisant des conditions de concentration inférieures au minimum inhibiteur (CMI), une sensibilité réduite peut être obtenue et il existe également un risque de résistance croisée entre les AMP exogènes et les peptides de défense humains3. Cependant, une telle adaptation est relativement modeste et peut être limitée par des contraintes évolutives4,5. Par conséquent, si leurs propriétés PD améliorées atténuent effectivement le risque d’émergence d’une résistance aux AMP, leur production rapide et/ou leur administration à des concentrations supra-CMI garantiraient la pérennité de leur utilité.

De manière analogue à l’utilisation de thérapies combinées en clinique pour réduire les taux de résistance6, des combinaisons d’AMP différents se sont avérées améliorer les propriétés de la MP in vitro2. Cependant, les AMP sélectionnés provenaient de différents organismes et, malgré nos propres travaux avec la temporine L et la temporine B de Rana temporaria, il n'est pas encore clair dans quelle mesure les AMP du même organisme peuvent se combiner pour améliorer à la fois le pouvoir antibactérien et la coopérativité de l'activité bactéricide7.

La plie rouge, Pleuronectes americanus, produit la pleurocidine AMP8, dont l'activité antimicrobienne puissante et à large spectre peut être attribuée à sa double capacité à endommager la membrane plasmique bactérienne9,10, mais également à la traverser pour accéder à des cibles intracellulaires11,12. ,13. La balance de la contribution des deux effets à l’action bactéricide peut varier selon les espèces bactériennes et peut être impactée par l’environnement nutritionnel et donc le métabolisme bactérien14. Les analogues de la pleurocidine qui ont une activité perturbatrice membranaire améliorée peuvent être plus robustes et suffisamment puissants pour être des agents thérapeutiques efficaces même lorsqu'ils sont administrés de manière systémique dans des modèles précis d'infection pulmonaire bactérienne14. Depuis qu’un examen du portefeuille de produits en cours, commandé par le Wellcome Trust15, « recommande un fort soutien au financement tout en surveillant les avancées technologiques concernant la thérapie systémique » pour un niveau d’approches incluant les AMP, le potentiel de développement ultérieur de la pleurocidine et de ses analogues est clair.