Un nouveau traitement oral s'avère prometteur dans le traitement du myélome récidivant/réfractaire

Aug 23, 2023

par Charles Bankhead, rédacteur en chef, MedPage Today 30 août 2023

Un nouvel agent dégradant les protéines a montré une activité prometteuse chez les patients atteints de myélome multiple récidivant/réfractaire, ont montré les résultats d'un essai clinique préliminaire.

Parmi les 101 patients ayant reçu la dose recommandée de phase II de mézigdomide oral en association avec de la dexaméthasone, le taux de réponse objective était de 41 %. Tous les patients souffraient d’une maladie réfractaire à triple classe et 30 % avaient déjà été exposés à un traitement ciblant l’antigène de maturation des cellules B (BCMA).

Une neutropénie et une infection sont survenues chez la plupart des patients traités par le mézigdomide, mais les effets secondaires étaient légers ou modérés dans la plupart des cas, a rapporté Paul G. Richardson, MD, du Dana-Farber Cancer Institute de Boston et co-auteurs du New England Journal of Médecine.

"Cette étude visait à déterminer la fenêtre thérapeutique et à obtenir une dégradation rapide, prolongée et maximale du substrat pour une réponse rapide à la maladie tout en atténuant les effets toxiques hématologiques", ont écrit les auteurs en conclusion. "Le mézigdomide et la dexaméthasone ont montré une efficacité préliminaire prometteuse dans cette population fortement prétraitée, la myélosuppression et l'infection étant les principaux effets toxiques."

L'évolution du mézigdomide représente « le dernier chapitre d'une histoire qui a commencé avec une infamie clinique il y a plus de 60 ans », a écrit Jake Shortt, MBChB, PhD, de l'Université Monash à Clayton, en Australie, dans un éditorial d'accompagnement. Le mézigdomide cible le cereblon, le partenaire de liaison longtemps recherché de la thalidomide, qui a échoué notoirement en tant que sédatif à utiliser pendant la grossesse, mais a trouvé sa place en tant que premier traitement hautement actif contre le myélome. Comme découvert en 2010, le cereblon joue un rôle crucial dans la dégradation des protéines, mais est également responsable de la tératogénicité associée à la thalidomide.

Le taux de réponse à un régime entièrement oral était encourageant, mais la survie médiane sans progression (SSP) relativement brève de 4,4 mois a montré que davantage de travail était nécessaire, a-t-il ajouté.

"Bien que le mézigdomide soit actif dans les cellules présentant de faibles niveaux de céréblon, il ne peut pas fonctionner en l'absence totale de céréblon ni surmonter les mécanismes de résistance indépendants du céréblon", a poursuivi Shortt. "D'autres études détermineront l'innocuité et l'efficacité du mézigdomide en association avec d'autres traitements antimyélome."

" Parallèlement, le domaine du myélome est révolutionné par les immunothérapies, telles que les anticorps bispécifiques et les lymphocytes T récepteurs d'antigènes chimériques ", a-t-il noté. "Parce que le mézigdomide porte les mêmes caractéristiques immunostimulatrices que ses ancêtres IMiD [médicament immunomodulateur], il peut également s'associer bien à ces approches basées sur les cellules effectrices immunitaires."

Malgré la pléthore de nouveaux traitements efficaces contre le myélome, presque tous les patients finissent par rechuter, développer une maladie réfractaire, ou les deux, ont noté Richardson et ses co-auteurs dans leur introduction. Chaque rémission devient plus brève que la précédente. Un besoin persiste pour des médicaments alternatifs offrant une sécurité et une facilité d'administration favorables.

Le mézigdomide est l'un des deux modulateurs de la ligase céréblonneuse E3 en cours de développement, l'autre étant l'iberdomide (CC-220). Le mézigdomide a été conçu pour cibler Ikaros et Aiolos, facteurs de transcription clés dans le développement et la différenciation des cellules hématopoïétiques, ont poursuivi les auteurs. Des études in vitro ont montré que la dégradation induite par le mézigdomide des deux facteurs augmentait les effets cytotoxiques dans les cellules du myélome, y compris les cellules résistantes au lénalidomide (Revlimid) et au pomalidomide (Pomalyst) des IMiD, ainsi qu'avec une régulation négative du cereblon.

Suite à des résultats encourageants avec le mézigdomide dans des modèles ex vivo, les enquêteurs ont mené une étude clinique multicentrique de phase I/II, à dose croissante et à expansion de dose. La phase I comprenait 77 patients et 13 niveaux de dose de mézigdomide, administrés avec de la dexaméthasone. Un quart des patients ont eu des réponses objectives, dont une réponse complète.

L'éligibilité à la phase II comprenait les maladies réfractaires à un IMiD, un glucocorticoïde, un inhibiteur du protéasome et un anticorps anti-CD38. Un taux de réponse ≤ 12 % serait considéré comme un résultat négatif.