Preuve de sélection naturelle dans les mitochondries

Jul 17, 2023

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 14110 (2023) Citer cet article

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Les peptides dérivés des mitochondries sont codés par l'ADN mitochondrial mais ont une activité biologique en dehors des mitochondries. Huit d’entre eux sont codés par des séquences dans les gènes ribosomiques mitochondriaux 12S et 16S : l’humanine, MOTS-c et les six peptides SHLP, SHLP1-SHLP6. Ces peptides ont divers effets dans la culture cellulaire et les modèles animaux, affectant la neuroprotection, la sensibilité à l'insuline et l'apoptose, et certains sont sécrétés et peuvent jouer un rôle de signalisation extracellulaire. Cependant, à l’exception de l’humanine, leur importance dans le fonctionnement normal des cellules est inconnue. Pour évaluer leur importance, leurs séquences codantes chez les vertébrés ont été analysées pour détecter le biais de codons synonymes. Puisqu’ils se trouvent dans les gènes de l’ARN, un tel biais ne devrait se produire que si leurs acides aminés ont été conservés pour maintenir la fonction biologique. Humanin et SHLP6 présentent un fort biais de codon synonyme et une conservation de séquence. En revanche, SHLP1, SHLP2, SHLP3 et SHLP5 ne présentent aucun biais significatif et sont mal conservés. MOTS-c et SHLP4 manquent également de biais significatifs, mais contiennent des régions N-terminales hautement conservées et leur importance biologique ne peut être exclue. Une séquence peptidique potentielle supplémentaire dérivée des mitochondries a été découverte avant SHLP2, appelée SHLP2b, qui contient également une région N-terminale hautement conservée avec un biais de codon synonyme.

Dans cet article, nous évaluons la notion selon laquelle les peptides codés par des cadres de lecture ouverts (ORF) courts ont nécessairement des fonctions biologiques importantes1. Nous nous concentrons en particulier sur les peptides dérivés des mitochondries (MDP), dont l'humanine est le plus connu. Lorsque l’humanine a été découverte il y a plus de vingt ans, c’était le premier du genre, un peptide codé par l’ADN mitochondrial mais ayant une activité biologique en dehors de la mitochondrie. Il a été découvert lors d'un criblage de peptides neuroprotecteurs utilisant une bibliothèque d'ADNc créée à partir des neurones survivants d'un patient atteint de la maladie d'Alzheimer2. Avant cela, on pensait que le génome mitochondrial ne codait que 13 protéines, qui restent toutes à l’intérieur des mitochondries. Cependant, l'humanine s'est avérée inhiber l'apoptose, en interagissant avec les protéines pro-apoptose BAX, BIM, BID et IGFBP-3 dans le cytosol cellulaire5,6,7,8. De plus, l’humanine sécrétée a été détectée dans le milieu de culture cellulaire et l’humanine extracellulaire interagit avec les protéines réceptrices de surface cellulaire FPRL-1 et CNTFR/WSX-1/gp130, qui sont impliquées dans le métabolisme et la signalisation de l’inflammation2,9,10. Il est intéressant de noter que ses propriétés anti-apoptotiques peuvent également être potentiellement néfastes, car au-delà d’un certain seuil, l’inhibition de la mort cellulaire peut favoriser la croissance tumorale dans le cancer11,12,13.

Humanin est unique d’une autre manière ; il est codé par un gène imbriqué et chevauchant dans un gène ARN. La séquence codant pour l'humanine se trouve dans MT-RNR2, le gène de la sous-unité 16S du ribosome mitochondrial. Des recherches récentes sur les gènes de l'ARN mitochondrial 16S et 12S ont identifié sept MDP supplémentaires ayant une activité biologique potentielle. Il s'agit des six SHLP (Small Humanin-Like Peptides), SHLP1-SHLP6, trouvés dans MT-RNR2 et MOTS-c (Mitochondrial Open-reading-frame of the Twelve S rRNA type-c), dans le gène de l'ARN 12S mitochondrial. MT-RNR114,15. Un diagramme montrant l'emplacement de leurs ORF dans les gènes d'ARN 16S et 12S est présenté sur la figure 1. Plusieurs activités biologiques potentielles pour les peptides SHLP ont été observées, notamment l'amélioration de la survie cellulaire par SHLP2 et SHLP3, la prolifération cellulaire par SHLP4 et induction de l'apoptose par SHLP614. La production de MOTS-c est augmentée par l’exercice, et le traitement avec un peptide exogène confère bon nombre des mêmes avantages que l’exercice sur des modèles cellulaires et animaux, notamment l’amélioration de la sensibilité à l’insuline15,16.

Localisation des MDP dans l'ADNmt. Les emplacements des séquences codantes pour MDP dans les gènes d'ARN 16S et 12S (en vert) sont indiqués, avec des numéros indiquant les peptides SHLP, SHLP1-SHLP6 et l'humanine (HN) et MOTS-c indiqués. Les flèches indiquent le codage par le brin H de l'ADNmt (pointant vers la gauche) ou le brin L (pointant vers la droite). Ci-dessous, un diagramme de l’ADNmt circulaire complet est présenté à des fins de comparaison. Les séquences d'ARNt sont en vert clair, la boucle D en rouge et les gènes protéiques dans les tons bleu et violet.